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Eulexin Eulexin & reg; marchio di capsule flutamide, USP epatica Injury Ci sono state segnalazioni post-marketing di ospedalizzazione e raramente la morte a causa di insufficienza epatica nei pazienti che assumono Flutamide. La prova di danno epatico incluso elevati livelli sierici di transaminasi, ittero, encefalopatia epatica, e la morte legate alla insufficienza epatica acuta. Il danno epatico è risultata reversibile dopo sospensione della terapia in alcuni pazienti. Circa la metà dei casi segnalati si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento con flutamide. livelli delle transaminasi sieriche devono essere misurati prima di iniziare il trattamento con Flutamide. Flutamide non è raccomandato nei pazienti i cui valori di ALT superiore al doppio del limite superiore della norma. livelli delle transaminasi sieriche devono quindi essere misurati ogni mese per i primi 4 mesi di terapia, e in seguito periodicamente. test di funzionalità epatica dovrebbero anche essere ottenuti ai primi segni e sintomi indicativi di disfunzione epatica, ad esempio, nausea, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia, sintomi "simil-influenzali", hyperbilirubinuria, ittero, o quadrante superiore destro tenerezza. Se in qualsiasi momento un paziente ha ittero, o la loro ALT sale al di sopra 2 volte il limite superiore della norma, flutamide deve essere immediatamente interrotto con un attento follow-up dei test di funzionalità epatica fino alla risoluzione. Eulexin Descrizione Eulexin capsule contengono Flutamide, un Acetanilide, non steroidei, antiandrogen attivo per via orale con il nome chimico, 2-metil-N - [4-nitro-3- (trifluorometil) fenil] propanammide. Ogni capsula contiene 125 mg di Flutamide, USP. Il composto è un buff polvere gialla con un peso molecolare di 276,2 e la seguente formula di struttura: Gli ingredienti inattivi per Eulexin capsule includono: amido di mais, lattosio, magnesio stearato, povidone e sodio lauril solfato. gusci di capsule di gelatina possono contenere anche alcool benzilico, butylparaben, biossido di silicio colloidale, sodio edetato di calcio, methylparaben, propilparaben e propionato di sodio, ed i seguenti sistemi di tintura: FD & amp; C Blu No. 1, FD & amp; C Red No. 3, FD & amp ; C Yellow No. 6, biossido di titanio, inchiostro nero, e altri ingredienti inattivi. Eulexin - Farmacologia Clinica Generale In studi su animali, flutamide dimostra potenti effetti antiandrogeni. Si esercita la sua azione antiandrogena inibendo androgeni assorbimento e / o inibendo legame nucleare di androgeni nei tessuti bersaglio o entrambi. carcinoma prostatico è noto per essere androgeno-sensibile e risponde al trattamento che contrasta l'effetto di androgeni e / o rimuove la fonte di androgeni, ad esempio, la castrazione. Aumenti dei livelli plasmatici di testosterone e estradiolo sono stati notati a seguito della somministrazione Flutamide. farmacocinetica Analisi di plasma, urine, e feci dopo una singola dose orale di 200 mg di flutamide trizio marcato a volontari umani hanno mostrato che il farmaco viene assorbito rapidamente e completamente. A seguito di una singola dose orale di 250 mg a volontari adulti, il metabolita alfa-idrossilato biologicamente attiva raggiunge concentrazioni plasmatiche massime di circa 2 ore, che indica che si sta rapidamente formata da Flutamide. Il cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di Flutamide. Nei ratti maschi somministrato un orale 5 mg / kg la dose di 14 C-Flutamide Flutamide né né alcuno dei suoi metaboliti è preferenzialmente accumulati in qualsiasi tessuto, tranne la prostata. livelli del farmaco totali erano più alti 6 ore dopo la somministrazione del farmaco in tutti i tessuti. I livelli sono diminuiti a tassi più o meno simili ai livelli bassi a 18 ore. Il principale metabolita era presente in concentrazioni più elevate rispetto flutamide in tutti i tessuti studiati. A seguito di una singola dose orale di 250 mg a volontari adulti, sono stati rilevati basse concentrazioni plasmatiche di flutamide. L'emivita plasmatica per il metabolita alfa-idrossilato di Flutamide è di circa 6 ore. Flutamide, in vivo. a concentrazioni plasmatiche allo steady-state di 24-78 ng / mL è del 94% al 96% legato alle proteine plasmatiche. Il metabolita attivo della flutamide, in vivo. a concentrazioni plasmatiche allo steady-state del 1556 a 2.284 ng / mL, è il 92% al 94% legato alle proteine plasmatiche. La composizione della radioattività plasmatica, a seguito di una singola di 200 mg dose orale di flutamide trizio marcato alle normali volontari adulti, ha dimostrato che flutamide è rapidamente e ampiamente metabolizzato, con flutamide che comprende solo il 2,5% della radioattività plasmatica 1 ora dopo la somministrazione. Almeno sei metaboliti sono stati identificati nel plasma. Il principale metabolita plasmatico è un derivato alfa-idrossilato biologicamente attiva che rappresenta il 23% del plasma trizio 1 ora dopo la somministrazione del farmaco. Il principale metabolita urinario è 2-ammino-5-nitro-4- (trifluorometil) fenolo. Flutamide e suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle urine, con solo il 4,2% di una singola dose escreta con le feci più di 72 ore. Plasma farmacocinetica di Flutamide e Hydroxyflutamide in geriatrici Volontari (media & plusmn; SD) Popolazioni speciali A seguito di somministrazione orale multipla di 250 mg t. i.d. in normali volontari anziani, flutamide e del suo metabolita attivo avvicinato i livelli plasmatici allo steady-state (sulla base di simulazioni farmacocinetiche) dopo la quarta dose Flutamide. L'emivita del metabolita attivo nei volontari anziani, dopo una singola dose Flutamide è di circa 8 ore e allo stato stazionario in 9,6 ore. Non ci sono alterazioni noti assorbimento Flutamide, distribuzione, metabolismo, escrezione o dovute alla razza. A seguito di una singola dose di 250 mg di flutamide somministrato a soggetti con insufficienza renale cronica, ci sembrava essere alcuna correlazione tra clearance della creatinina e sia max C o dell'AUC di flutamide. Insufficienza renale non ha avuto un effetto sulla Cmax o AUC del metabolita biologicamente attivo alfa-idrossilato della flutamide. Nei soggetti con clearance della creatinina di & lt; 29 ml / min, l'emivita del metabolita attivo è stato leggermente prolungato. Flutamide e del suo metabolita attivo non erano ben dializzati. L'aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale cronica non è giustificata. Nessuna informazione sulla farmacocinetica di flutamide in insufficienza epatica è disponibile (vedi boxed warning, epatica Injury). Flutamide non è stato studiato in donne o soggetti pediatrici. Le interazioni tra Eulexin Capsule e LHRH-agonisti non si sono verificati. Gli incrementi del tempo di protrombina sono stati notati nei pazienti che ricevono terapia con warfarin (vedi PRECAUZIONI). Flutamide è stato dimostrato di interferire con testosterone a livello cellulare. Questo può integrare la castrazione medica ottenuto con LHRH-agonisti che sopprime la produzione di androgeni testicolari inibendo la secrezione di ormone luteinizzante. Gli effetti della terapia di combinazione sono state valutate in due studi. Uno studio ha valutato gli effetti di flutamide e un LHRH-agonista come terapia neoadiuvante alle radiazioni in fase B 2 - C carcinoma prostatico e l'altro studio ha valutato flutamide e un LHRH-agonista come unica terapia in fase D 2 carcinoma prostatico. Fase B 2 - C prostatica Carcinoma Gli effetti del trattamento ormonale combinato con radiazioni è stata studiata in 466 pazienti (231 Eulexin + Goserelin acetato impianto + radiazioni, 235 sola radioterapia) con tumori primari ingombranti confinato alla prostata (stadio B 2) o si estende oltre la capsula (fase C), con o senza coinvolgimento nodo pelvica. In questo multicentrico, controllato processo, la somministrazione di Eulexin capsule (250 mg tre volte al giorno) e acetato di Goserelin (3,6 mg deposito) prima e durante la radiazione è stata associata con un tasso significativamente più basso di fallimento locale rispetto alla radiazione da solo (16% vs 33% a 4 anni, P & lt; 0,001). La terapia di combinazione ha portato anche a una tendenza verso la riduzione dell'incidenza di metastasi a distanza (27% vs 36% a 4 anni, P = 0,058). La sopravvivenza mediana libera da malattia era significativamente aumentata nei pazienti che hanno ricevuto terapia ormonale completa in combinazione con radiazioni rispetto a quei pazienti che hanno ricevuto sola radioterapia (4,4 vs 2,6 anni, P & lt; 0,001). L'inclusione di normale livello di PSA come criterio per la sopravvivenza libera da malattia ha portato anche a un aumento significativo della sopravvivenza libera da malattia mediana nei pazienti trattati con la terapia di combinazione (2,7 vs 1,5 anni, P & lt; 0,001). Fase D 2 prostatica Carcinoma Per studiare gli effetti della terapia di combinazione nella malattia metastatica, 617 pazienti (311 leuprolide + Flutamide, 306 leuprolide + placebo) con carcinoma prostatico avanzato precedentemente trattati sono stati arruolati in un ampio multicentrico, studio clinico controllato. Tre e mezzo anni dopo lo studio è stato avviato, era stato raggiunto sopravvivenza mediana. Il tempo di sopravvivenza attuariale mediana è stata di 34,9 mesi per i pazienti trattati con leuprolide e flutamide rispetto a 27,9 mesi per i pazienti trattati con la sola leuprolide. Questo incremento di 7 mesi rappresenta un miglioramento del 25% nel tempo di sopravvivenza globale con la terapia flutamide. L'analisi di sopravvivenza libera da progressione ha mostrato un miglioramento del 2,6 mesi nei pazienti trattati con leuprolide più flutamide, un incremento del 19% rispetto leuprolide e placebo. Indicazioni e impiego per Eulexin Eulexin capsule sono indicati per l'uso in combinazione con agonisti LHRH per la gestione dei confinato a livello locale Fase B 2 - C e la fase D 2 metastatico carcinoma della prostata. Fase B 2 - C prostatica Carcinoma Il trattamento con Eulexin Capsule e l'impianto acetato di Goserelin dovrebbe iniziare a 8 settimane prima di iniziare la terapia di radiazioni e continuare durante la radioterapia. Fase D 2 metastatico Carcinoma Per ottenere benefici dal trattamento, Eulexin capsule deve essere iniziata con l'LHRH-agonista e ha continuato fino alla progressione. Controindicazioni Capsule Eulexin sono controindicati nei pazienti con ipersensibilità al flutamide o qualsiasi componente di questa preparazione. Capsule Eulexin sono controindicati nei pazienti con insufficienza epatica grave (baseline enzimi epatici devono essere valutati prima del trattamento). Avvertenze epatica Injury L'uso nelle donne Eulexin capsule sono da utilizzare solo negli uomini. Questo prodotto non ha alcuna indicazione per le donne, e non deve essere utilizzato in questa popolazione, in particolare per le condizioni non gravi o di non-vita in pericolo. Tossicità fetale Flutamide può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza (vedere Gravidanza). Anilina Tossicità Un metabolita della flutamide è 4-nitro-3-fluoro-metilanilina. Diversi tossicità coerenti con l'esposizione anilina, tra cui metemoglobinemia, anemia emolitica, e ittero colestatico sono state osservate sia negli animali e negli esseri umani dopo la somministrazione Flutamide. Nei pazienti a rischio di tossicità anilina (ad esempio, le persone con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, la malattia di emoglobina M, e fumatori), dovrebbero essere considerati monitoraggio dei livelli di metaemoglobina. Precauzioni Generale Negli studi clinici, ginecomastia si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con flutamide insieme con la castrazione medica. Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere informati che Eulexin Capsule e il farmaco usato per la castrazione medica devono essere somministrati contemporaneamente, e che non devono interrompere il loro dosaggio o interrompere l'assunzione di questi farmaci senza consultare il proprio medico. Test di laboratorio valutazione periodica della prostata siero antigene specifico (PSA) può essere utile nel monitoraggio della risposta del paziente. Se i livelli di PSA aumentano sensibilmente e costantemente durante la terapia Eulexin i pazienti dovrebbero essere valutati per la progressione clinica. Per i pazienti che hanno la progressione oggettiva della malattia insieme ad un PSA elevato, un periodo di trattamento privo di antiandrogeno, pur continuando l'analogo LHRH può essere considerato. Interazioni farmacologiche Gli incrementi del tempo di protrombina sono stati notati nei pazienti che ricevono terapia con warfarin a lungo termine dopo Flutamide è stato avviato. Pertanto, uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina è raccomandato e aggiustamento della dose anticoagulante può essere necessaria quando Eulexin capsule sono somministrato in concomitanza con warfarin. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità In uno studio dietetico 1 anno nei ratti maschi, adenomi delle cellule interstiziali dei testicoli erano presenti nel 49% al 75% di tutti i ratti trattati (dosi giornaliere di 10, 30, e 50 mg / kg / die sono stati somministrati). Questi valori prodotti plasmatici di C max che sono 1, 2 a 3- e 4 volte, rispettivamente, quelli associati a dosi terapeutiche nell'uomo. In ratti maschi simile dosati per 1 anno, i tumori erano ancora presenti dopo 1 anno di un periodo di libera dalla droga, ma l'incidenza era del 43% al 47%. In uno studio di cancerogenicità di 2 anni nei ratti maschi, la somministrazione giornaliera di flutamide a queste stesse dosi prodotte testicolari adenomi delle cellule interstiziali nel 91% al 95% di tutti i ratti trattati rispetto al 11% dei ratti di controllo non trattati. adenomi mammari, carcinomi adeno e fibroadenomi sono stati aumentati nei ratti maschi trattati a livelli di esposizione che erano da 1 a 4 volte quelli osservati durante la somministrazione terapeutica nell'uomo. Ci sono anche segnalazioni di neoplasie maligne della mammella negli uomini trattati con Eulexin Capsule (vedi sezione reazioni avverse). Flutamide non ha dimostrato un'attività modifica del DNA nel Ames Salmonella / microsome mutagenesi Assay. test dominante letale nei ratti sono stati negativi. Sono stati osservati il numero degli spermatozoi ridotta durante uno studio di 6 settimane di monoterapia flutamide in normali volontari umani. Flutamide non ha influenzato i cicli di estro o interferisce con il comportamento di accoppiamento dei ratti maschi e femmine quando il farmaco è stato somministrato a 25 e 75 mg / kg / giorno prima dell'accoppiamento. I maschi trattati con 150 mg / kg / die (30 volte la dose minima efficace antiandrogeno) non sono riusciti ad accoppiarsi; comportamento di accoppiamento è tornato alla normalità dopo la somministrazione è stata interrotta. tassi di concepimento sono diminuiti in tutti i gruppi di dosaggio. Soppressione della spermatogenesi è stato osservato nei ratti trattati per 52 settimane a circa 3, 8, o 17 volte la dose umana e in cani trattati per 78 settimane a 1,4, 2,3 e 3,7 volte la dose umana. Tossicologia degli animali lesioni cardiache gravi sono stati osservati in 2/10 cani beagle ricezione 25 mg / kg / die per 78 settimane e 3/16 ricezione 40 mg / kg / giorno per 2 & ndash, 4 anni. Queste lesioni, indicative di processi di infortuni e di riparazione croniche, inclusi la degenerazione cronica mixomatosa, fibrosi intraatrial, infarto degenerazione acidofile, vasculite, e perivasculitis. Le dosi a cui si sono verificati queste lesioni sono stati associati con i livelli di 2-hydroxyflutamide che erano da 1 a 12 volte superiori a quelli osservati negli esseri umani a livelli terapeutici. Gravidanza Gravidanza categoria D C'era ridotta sopravvivenza di 24 ore nella prole di ratte gravide trattate con flutamide a dosi di 30, 100 o 200 mg / kg / die (circa 3, 9 e 19 volte la dose umana). Un leggero aumento variazioni minori nello sviluppo della sternebre e vertebre è stato visto in feti di ratti trattati con due dosi più alte. Femminilizzazione dei topi maschi è verificato anche ai due livelli di dose più alti. C'era un tasso di sopravvivenza è diminuito nella prole di conigli trattati con la dose più alta (15 mg / kg / giorno, pari a 1,4 volte la dose umana). Reazioni avverse Fase B 2 - C prostatica Carcinoma Il trattamento con Eulexin Capsule e l'impianto Goserelin acetato non ha aggiunto sostanzialmente alla tossicità del solo trattamento con radiazioni. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante uno studio clinico multicentrico confronto tra flutamide + Goserelin acetato di protesi + radiazioni rispetto a sola radioterapia. I più frequentemente riportati (superiore al 5%) eventi avversi sono elencati di seguito. Eventi avversi durante acuta Radioterapia (entro primi 90 giorni di terapia radiante) Eventi avversi durante la tarda radiazioni fase (dopo 90 giorni di terapia radiante) Come indicato nella tabella, per entrambi i gruppi di trattamento, le reazioni avverse più frequenti (vampate di calore, impotenza, perdita della libido) erano quelli noti per essere associati con bassi livelli sierici di androgeni e verifica con soli agonisti LHRH. L'unica differenza significativa è stata la più alta incidenza di diarrea nel gruppo agonisti LHRH (12%) flutamide +, che era severa a 5% rispetto al LHRH agonisti (4%) con placebo +, che è stata grave in meno di 1%. Inoltre, le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante il trattamento con LHRH agonisti flutamide +. Sistema cardiovascolare: ipertensione in 1% dei pazienti. Sistema nervoso centrale: CNS (sonnolenza / confusione / depressione / ansia / nervosismo) reazioni si sono verificate nel 1% dei pazienti. Sistema gastrointestinale: anoressia 4%, e altri disturbi gastrointestinali si sono verificati nel 6% dei pazienti. Sistema ematopoietico: anemia si è verificata nel 6%, leucopenia nel 3%, e trombocitopenia nell'1% dei pazienti. Fegato e sistema biliare: epatite ed ittero in meno dell'1% dei pazienti. Pelle: irritazione al sito di iniezione e rash si è verificata nel 3% dei pazienti. Altro: edema si è verificato in sintomi 4%, genito-urinario e neuromuscolari nel 2%, e sintomi polmonari in meno dell'1% dei pazienti. Inoltre, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse spontanee durante la commercializzazione di Flutamide: anemia emolitica, anemia macrocitica, metaemoglobinemia, solfoemoglobinemia, reazioni di fotosensibilità (tra cui eritema, ulcerazione, eruzioni bollose, e necrolisi epidermica), e nelle urine scolorimento. L'urina è stato notato per passare a un ambra o giallo-verde aspetto che può essere attribuito al flutamide e / o dei suoi metaboliti. Anche riferito erano ittero colestatico, encefalopatia epatica e necrosi epatica. Le condizioni epatiche erano spesso reversibili dopo interruzione della terapia; tuttavia, ci sono state segnalazioni di morte a seguito di infortunio epatica grave associato all'uso di flutamide. Tumori maligni della mammella sono verificate raramente in pazienti di sesso maschile trattati con Eulexin Capsule. I valori dei test di laboratorio anormale Sono state riportate anomalie di laboratorio, tra cui SGOT elevata, SGPT, i valori di bilirubina, SGGT, azotemia e creatinina sierica. sovradosaggio In studi su animali con il solo flutamide, segni di sovradosaggio inclusi ipoattività, piloerezione, lenta respirazione, atassia e / o lacrimazione, anoressia, tranquillizzazione, emesi, e metaemoglobinemia. Gli studi clinici sono stati condotti con flutamide in dosi fino a 1500 mg al giorno per periodi fino a 36 settimane senza effetti avversi gravi riportati. Quelle reazioni avverse riportate inclusi ginecomastia, tensione mammaria, e alcuni aumenti di SGOT. La dose singola di flutamide normalmente associata a sintomi di sovradosaggio o considerato in pericolo di vita non è stata stabilita. Flutamide è altamente legato alle proteine e non viene eliminato per emodialisi. Come nella gestione del sovradosaggio con qualsiasi farmaco, va tenuto presente che potrebbero essere state assunte più sostanze. Se il vomito non avviene spontaneamente, dovrebbe essere indotto se il paziente è vigile. terapia di supporto generale, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali e attenta osservazione del paziente, è indicata. Eulexin Dosaggio e somministrazione Il dosaggio raccomandato è di 2 capsule 3 volte al giorno ad intervalli di 8 ore per una dose totale giornaliera di 750 mg. Come viene fornito Eulexin Eulexin Capsule, 125 mg, sono disponibili come opachi, bicolore capsule marrone, con impresso "Schering 525". Essi vengono forniti come segue: NDC 0085-0525-05 - Bottiglie di 500 NDC 0085-0525-03 - pacchetti Unità dose di 100 (10 & volte; 10 's) NDC 0085-0525-06 - Bottiglie di 180 Conservare tra 2 & deg; e 30 & deg; C (36 & deg; e 86 & deg; F). Proteggere i pacchetti dose unitaria da umidità eccessiva. Copyright & copy; 1989 1996 1999 Schering Corporation. Tutti i diritti riservati.
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